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全世界每年约有120万妇女罹患乳腺癌,在我国发达地区,乳腺癌的发病率已上升至女性恶性肿瘤的第一位,并每年以较快速率递增。分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点,代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。

目前,针对乳腺癌治疗的分子靶向药物主要有:①针对表皮生长因子受体-2(her-2)治疗的曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,tdm1,拉帕替尼,来那替尼;②pi3k/akt/mtor 通路中的抑制剂依维莫司,bkm120,pictilisib,taselisib,alpelisib;③抗血管生成药物的贝伐珠单抗;④针对brca1/2突变的parp 抑制剂iniparib,veliparib 和olaparib;⑤cdk4/6抑制剂palbociclib。这些靶向药物的问世及应用为乳腺癌患者带来了新的曙光。

her受体家族为靶点的药物

乳腺癌的治疗已经进入了分子靶向治疗的时代,目前对her受体家族的靶向治疗是研究最深入,也是应用最广泛的靶向治疗。

1、曲妥珠单抗(trastuzumab or herceptin 赫赛汀)

20~30%的乳腺癌患者中有过表达her-2现象,提示肿瘤恶性高,进展迅速,化疗缓解期缩短,与乳腺癌的复发、转移和预后差呈正相关,对三苯氧胺和细胞毒性化疗药耐药,但对大剂量蒽环类/紫杉类药物疗效好。

曲妥珠单抗作用机制:herceptin的活性成分为trastuzumab,它是一种针对her-2蛋白设计的人源化人鼠嵌合型单抗,其与her-2受体结合,阻止信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖。

曲妥珠单抗可以提高新辅助治疗的病理完全缓研究进展解率(pcr),在noah和geparquattroⅢ期临床试验中,接受曲妥珠单抗联合化疗组对比单纯化疗组患者的pcr 分别为38% vs 16% 和31.7%vs15.7%。因此her-2过表达的晚期乳腺癌患者的最佳治疗是trastuzumab联合化疗。多个临床试验的启示:trastuzumab联合多西紫杉醇、卡培他宾、长春瑞宾、吉西他滨等化疗药物都有显著的疗效。1年曲妥珠单抗治疗仍为her-2 阳性早期乳腺癌标准方案。

2、拉帕替尼(lapatinib)

lapatinib治疗her-2(+)且既往使用蒽环类、紫杉类和trastuzumab治疗失败的晚期乳腺癌患者十分有效。 拉帕替尼是既可以阻断egfr又可以阻断her-2 的双靶向药物。与曲妥珠单抗作用机制上不同的是曲妥珠单抗只可以阻断egfr 的胞外部分, 而拉帕替尼亦可以阻断位于细胞内的截短型受体,解决了曲妥珠单抗治疗失败后再使用拉帕替尼的交叉抗药问题。

而且对于trastuzumab治疗失败的her-2(+)晚期乳腺癌患者, 104900研究发现lapatinib联合trastuzumab与单药trastuzumab维持相比,也能延长患者的总生存(os)60.7周:41.4周(p=0.026)。

绝经后hr(+)、her-2(+)转移性乳腺癌的一线治疗,lapatinib联合来曲唑(letrozole)能得到更长的pfs,219例给予lapatinib联合或不联合letrozole的研究证实,联合组的mpfs明显延长(8.2个月:3.0个月)。

lapatinib治疗复发或难治性炎性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示,126例her-2阳性患者的orr为39%,对lapatinib有反应者中位生存时间为18.4个月,无反应者为8.4个月。

lapatinib可穿透血-脑屏障而用于治疗乳腺癌脑转移。一项拉帕替尼治疗her-2过表达乳腺癌伴新的或进展的脑转移瘤但未经trastuzumab治疗的Ⅱ期临床研究判读,242例患者中6%达到pr即达到最好的中枢神经系统(cns)反应,2l%有可测量病变的患者达到pr,而在拉帕替尼联合卡培他滨组40%患者cns肿瘤缩小≥20%。

3、帕妥珠单抗(pertuzumab)

帕妥珠单抗为完全重组人源性单克隆抗体,与her-2受体结合后在空间上阻碍其与egfr、her-3和her-4的二聚化,从而阻断细胞内信号传导。

在cleopatra试验中, 在曲妥珠单抗联合多西他赛中加入帕妥珠单抗后, 将中位总生存(mos)由40.8个月提高到56.5个月。2012年6月,美国fda 批准帕妥珠单抗用于转移性her-2 阳性乳腺癌的一线治疗。

trastuzumab治疗失败的her-2(+)晚期乳腺癌患者有效率为24.2%,临床获益率50%,mpfs5.5个月,总体来说耐受性良好。

4、hki-272(neratinib,来那替尼)

neratinib是一种口服的不可逆的egfr酪氨酸激酶抑制剂,其作用靶点包括her-1、her-2和her-4的细胞内酪氨酸激酶区。

harold j等对136例her-2(+)晚期乳腺癌患者的研究显示,无论既往治疗中是否使用过trastuzumab,neratinib的使用均可以获得较高的有效率。其中,对于曾经使用过trastuzumab的患者,其客观缓解率(orr)达24%;对于既往治疗中未使用过trastuzumab的患者,orr为56%。

国际多中心201试验部分结果显示,多线治疗后单药neratinib有效率仍然高达61.5%(16/26)。而neratinib联合trastuzumab (202试验)对于trastuzumab耐药患者仍然显示出一定疗效35%(7/20),主要不良反应为腹泻。

5、t-dm1(trastuzumab-dm1)

t-dm1是一种融合了抗体和细胞毒药物作用的新型靶向药物。Ⅱ期临床试验结果表明,t-dm1单药治疗已经接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗的转移性乳腺癌患者,有效率达到30%。

2012 年, Ⅲ期的emilia 研究纳入了978 例既往接受曲妥珠单抗和紫衫烷类药物治疗的her-2阳性转移性乳腺癌女性患者。在中位无进展生存(mpfs)方面,t-dm1 组为9.6 个月,卡培他滨联合拉帕替尼组为6.4个月(p<0.0001)。证明了t-dm1比卡培他滨联合拉帕替尼效果更优。

针对血管内皮生长因子(vegf)的靶向治疗

贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体,通过竞争性结合vegf 结合来阻断胞内酪氨酸激酶激活进而阻断下游信号的促进血管生成。

e2100研究入组722例晚期乳腺癌患者,随机分为2组,分别接受紫杉醇联合avastin和紫杉醇单药的一线解救治疗,但是总生存os无明显改善(mos26.7个月:25.2个月,p=0.16)。

avado是双盲、随机Ⅲ期临床试验,共入组736例晚期乳腺癌患者,随机分为3组, 分别是多西紫杉醇(100mg/m2) +安慰剂治疗组( dp组) ;多西紫杉醇(100mg/m2) +avastin (7.5mg/kg低剂量)治疗组 ( dl组);多西紫杉醇(100mg/m2) +avastin (15mg/kg 高剂量)治疗组(dh组)。临床试验结果显示:多西紫杉醇与avastin联合与安慰剂对照组相比,可以显著提高有效率,多西紫杉醇联合安慰剂(dp)、低剂量avastin(dl)和高剂量avastin(dh)的有效率分别是44、55、63%;不良反应可耐受。

以上结果表明,晚期乳腺癌,贝伐单抗联合紫杉醇的疗效显著优于单用紫杉醇。尽管贝伐单抗治疗取得了pfs收益,但未能获得显著生存收益,可能原因有:入组患者曾经过多药物多方案多疗程化疗及剂量强度化疗;肿瘤大于1cm时,有其他的促血管生成因子表达,此时抑制甚至去除vegf对肿瘤生长也无影响。因此,为达到更好的治疗效果。有必要早期使用贝伐单抗。

mtor抑制剂

mtor活性调控相当复杂,受多种调节信号蛋白的影响,其中主要受到两条信号通路调节,即pi3k/akt/mtor信号通路和lkb1/ampk/mtor信号通路。mtor调节细胞的生存、增殖和细胞凋亡等细胞重要生理功能。因此,mtor分子成为研究抗癌药物的靶向治疗上一个理想的目标。

依维莫司是首个获批用于治疗激素受体阳性/her-2 阴性乳腺癌的mtor 抑制剂。

依维莫司:第33届圣安东尼奥乳癌研讨会(sabcs)上公布了tamrad研究的结果,该研究主要评估了他莫昔芬/依维莫司对芳香酶抑制剂预治疗的激素受体阳性her2阴性乳腺癌妇女的疗效,中位随访时间为22个月,他莫昔芬组57名妇女的中位进展时间为4.5个月,联合用药组的54名妇女为8.6个月,疾病进展风险相对减少了47%(p =0.0026)。约80%的联合治疗组妇女30个月后仍旧存活,单用他莫昔芬组为40%左右,死亡相对危险度降低率为68%(p =0.0019)。

2015 年asco 年会上,美国学者对预测依维莫司疗效的指标进行了报道,发现常见的基因突变包括fgfr (成纤维细胞生长因子受体)家族,pi3k/mtor 信号通路和tp53。基于这些基因的pfs 无联性分析表明,pik3ca 突变或者pten 无表达或低表达的患者可从依维莫司联合曲妥珠单抗联合化疗中获益。

多聚adp核糖多聚糖1(parp1)抑制剂

parp1是与细胞增殖和dna修复相关的关键酶,brca1缺陷的er(-)、pr(-)和her2(-)乳腺癌(即三阴性乳腺癌)细胞对parp1抑制剂敏感。

(1)iniparib(bsi-201): 2013 年asco 报道了将iniparib应用于早期三阴性乳腺癌的新辅助治疗Ⅱ期临床研究,结果显示pcr 可达36%,该项研究肯定了iniparib+卡培他滨+卡铂在早期三阴性并且brca1/2突变的乳腺癌的新辅助化疗有效。

(2)olaparib:圣安东尼奥乳腺癌会议上报道,olaparib治疗brca缺陷性转移性乳腺癌亦获得很高的有效率。每次100mg,每日2次的有效率为22%,当剂量增加到每次400mg,每日2次时,有效率达41%,且既往治疗对疗效无明显影响。

(3)cdk4/6 抑制剂

细胞周期失控是癌症的一个标志性特征,cdk4/6 是细胞周期的关键调节因子,palbociclib 是一种cdk4/6 抑制剂,能够选择性抑制cdk4/6,阻断肿瘤细胞增殖。palbociclib 新药申请,是基于Ⅱ期paloma-1:与标准治疗药物来曲唑相比,palbociclib+来曲唑联合组pfs 取得了显著性延长(20.2个月vs 10.2个月,p=0.0004)。此外, 有关于cdk4/6 抑制剂的lee011,ly2835219相继推进至Ⅲ期研究,这对于er+/her-2--晚期乳腺癌患者将是一个重要的新选择。

咚咚总结:乳腺癌分子靶向治疗的展望

肿瘤的生长受多个通路的调节,不同靶向药物之间的优化联合也可能是以后发展的方向。对芳香化酶结构及对雌激素受体(er)功能基因组学的深入研究,将开发出更有活性及更具靶向性的内分泌药物,从而有可能克服内分泌治疗的耐药性,提高疗效。随着肿瘤研究的不断深入,相信一定能实现乳腺癌的个体化治疗。

随着乳腺癌分子生物学的发展使个体化治疗成为可能,也出现了更多新型的分子靶向药物。由于靶向药物的单药有效率较低,有效患者的维持时间短,价格昂贵,因此,当前靶向治疗药物和传统放疗、化疗之间的优化联合是最值得探讨的临床问题。

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